System Validation and Quality Maintenance Policy

培训模块：系统验证与质量维护方针

1. 学习目标

在现行药品生产质量管理规范（cGMP）这一事关重大的环境中，学习目标不仅仅是一份主题清单；它是通向专业能力的战略路线图。在 Zentrum24，我们将这些目标视为技术素养的基准，而该技术素养是确保我们生产的每一剂药品的安全性、完整性、规格含量、纯度和质量（SISPQ）所必需的。通过掌握这些概念，您将从仅仅遵循指令转变为已验证状态的守护者。

完成本模块后，受训者将能够：

• 区分 “达成”已验证状态所需的基础性活动与在系统生命周期内“维持”该状态所必需的严格监督。
• 分类 生产系统和支持系统，依据其影响级别（直接、间接或无影响），以确保适当的法规严格程度。
• 阐明 安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）的具体验证目标。
• 识别 变更控制和定期审查的强制触发条件，以防止系统偏离其受控状态。

这些目标是构成我们生产现场日常卓越表现的运营工作流程和规程纪律的基石。

2. 为何这在现场至关重要：验证的现实意义

在 Zentrum24，我们将验证视为对患者的神圣承诺，而非“文书工作”的障碍。验证是一种方法学，通过它我们建立“高度保证”，确信我们的工艺将持续、可重复地生产出符合每一项预定规格的救命药品。在无菌环境中，这种保证是污染控制和无菌保证的基石。

我们运营的基石是已验证状态（受控状态）。根据我们的方针，此状态由功能性、关键用户需求和特性 来定义。从技术角度看，维持已验证系统的“特性”与产品的纯度 直接相关；如果系统的特性因未经授权的变更而改变，那么原料药的纯度将立即面临风险。当系统在其“预期范围”内运行时，我们保持受控。当它未能满足这些规格时，SISPQ 即受到损害。我们对验证的承诺确保质量从一开始就被“构建于内”，而不仅仅是在最后进行检测。

理解这一“为何”对每一位无菌专业人员都至关重要，但执行需要对我们的技术词汇有精确的掌握。

3. 无菌专业人员关键术语和定义

在无菌设施中，精确的术语是安全的语言。在 GxP 环境中的沟通失误可能导致法规发现项，或更糟的是，损害产品完整性。以下定义直接源自 Zentrum24 系统验证与质量维护方针：

• 变更控制： 一项正式计划，用于审查、批准、实施、测试和验证在已验证状态确立之后发生的变更。
• 试运行： 一种精心计划、有文件记录且受管理的工程方法，用于设施、系统和设备的检查、启动以及向最终用户的移交。
• 计算机系统： 任何可编程设备，包括其软件、硬件、外围设备、规程、用户、互连以及用于信息电子处理和输出的输入。
• 直接影响系统： 预期对产品质量有直接影响的系统。
• 间接影响系统： 预期对产品质量无直接影响、但通常支持某直接影响系统的系统。
• 无影响系统： 对产品质量不会有任何直接或间接影响的系统。
• 安装确认（IQ）： 有文件记录的验证，证明设施、公用工程或设备中所有可能影响产品质量的方面均符合已批准的规格并正确安装。
• 运行确认（OQ）： 有文件记录的验证，证明设施、公用工程或设备中所有可能影响产品质量的方面均在所有预期范围内按预期运行。
• 性能确认（PQ）： 有文件记录的验证，证明设施、公用工程或设备中所有可能影响产品质量的方面均按预期执行，符合预定的接受标准。
• 工艺验证： 提供高度保证的书面证据，证明某工艺持续生产出符合其预定规格和质量属性的产品（通常需要至少三次成功运行）。
• 定期审查： 一项对系统和设备进行定期复检的计划，以确保维持其已确认和已验证的状态。
• 培养基挑战/工艺模拟： 一种使用微生物生长培养基评价无菌工艺的方法。注： 尽管此处对其作出定义，但无菌工艺模拟（培养基灌装）被明确排除 在本特定方针的范围之外。
• 标准操作规程（SOP）： 界定执行特定单元活动所需的设备、物料和步骤的文件。
• 系统： 一组具有明确运行功能的部件（例如工艺管道、冷冻水系统、计算机软件等）。
• 验证方案： 一份预先批准的文件，描述验证的目的、范围、目标和规程，详述将如何开展验证，包括预定的接受标准。
• 已验证状态（受控状态）： 通过将质量构建于内并证明工艺有能力可靠地生产出符合质量参数的产品的各项活动所达成的基准状态。

这些术语代表着我们已验证运营的各个独立基石。

4. 规程：达成并维持已验证状态

在 Zentrum24，验证是一种生命周期方法——一项持续的承诺，而非一次性事件。我们将这一生命周期分为两个不同的阶段：建立基准并维护它。

第 I 阶段：达成已验证状态

1. 影响评估： 确定某系统属于直接、间接还是无影响。
   • 为何重要： 这决定了保护产品 SISPQ 所需的法规审查级别和资源。
2. 用户需求规格（URS）： 界定系统的基准受控状态。
   • 为何重要： 它确立了系统为适合使用而必须满足的基本功能性和质量属性。
3. 部件关键性与风险评估： 识别系统中对质量最为关键的部分以及潜在的失效点。
   • 为何重要： 它使我们能够将验证工作集中于对患者最关键的风险上。
4. 强化设计审查： 有文件记录的验证，证明拟议设计适合预期用途。
   • 为何重要： 这通过确保设备在建造之前即有能力满足要求，从而防止质量失败。
5. 试运行： 受管理的工程启动以及向最终用户的移交。
   • 为何重要： 它确保系统在正式确认开始之前满足运行预期和设计规格。
6. 确认（IQ/OQ/PQ）： 对安装、范围内运行和性能进行有文件记录的验证。
   • 为何重要： 这提供客观证据，证明系统已正确安装并可靠地执行其质量关键功能。
7. 工艺验证： 最后阶段，通过至少三次成功运行证明工艺持续符合质量属性。
   • 为何重要： 这是最终确认，证明整个工艺作为一个整体将可重复地生产出安全有效的药品。

第 II 阶段：维持已验证状态

1. 变更控制： 对设备或工艺的任何拟议修改进行评价。
   • 为何重要： 这确保变更经过验证且不会对已确立的“受控状态”或产品质量产生不利影响。
2. 定期确认评价/再确认： 定期复检系统和设备。
   • 为何重要： 这确认系统未因磨损或微小更新而随时间偏离其已确认的状态。

法规框架

我们的规程遵守以下逐字标准：

一丝不苟地遵循这些步骤会形成“纸面记录”，而这正是外部监督的首要关注点。

5. 审核员或检查员关注的内容

检查人员（无论来自 FDA 还是欧盟）造访 Zentrum24，以核实我们在已确立的“受控状态”内运营。他们不接受口头保证；他们要求有文件记录的验证。

根据我们的方针，审核员将特别检查：

• 预先批准的验证方案： 以确保我们在测试开始之前有一个清晰、合规的计划。
• IQ/OQ/PQ 记录： 以查看设备已按预期安装和运行的直接证据。
• 用户需求规格（URS）： 以确认系统符合其已界定的关键属性。
• 变更控制日志： 以确保自初始验证以来的每一项修改都经过审查、批准和测试。
• 定期审查记录： 以确认我们正在主动复检我们的系统以维持其已确认的状态。

请记住：在审核员看来，如果没有记录，就等于没有发生。

6. 常见错误及避免方法

在 Zentrum24，真正的“质量文化”意味着主动在错误影响到产品之前将其识别出来。我们鼓励您养成以下可指导的习惯，以避免常见的缺陷：

• 绕过变更控制： 未经正式审查就对某直接影响系统进行“快速修复”。缓解措施： 在进行任何修改之前，无论多么微小，都务必查阅变更控制 SOP。
• 系统分类错误： 在第 I 阶段为节省时间而将某系统标记为“无影响”，后来才发现它影响产品质量。缓解措施： 从一开始就严格遵循影响评估标准。
• 超范围运行： 以 OQ 期间未验证的速度或温度使用设备。缓解措施： 严格遵守您的具体任务 SOP 中所列的已验证范围。

虽然当前方针并未列出每一种可能的入门级错误，但您的首要防线是严格遵守有文件记录的 SOP。

7. 知识检查

本检查可确保您已准备好履行我们受监管环境的各项职责。

问题：

1. 单项选择： 哪个确认阶段提供有文件记录的验证，证明设备在所有“预期范围”内按预期运行？
   • A) 安装确认（IQ）
   • B) 运行确认（OQ）
   • C) 性能确认（PQ）
   • D) 试运行
2. 简答： 根据方针的定义，“变更控制”计划的主要目的是什么？
3. 判断对错： 根据本方针的范围，无菌工艺模拟（培养基灌装）包含在系统验证之内。
4. 简答： 一般而言，在某工艺被视为已验证之前，需要进行多少次连续的成功工艺验证运行？
5. 单项选择： 哪个术语描述了功能性、关键用户需求规格和特性得到界定和维持的基准状态？
   • A) 强化设计审查
   • B) 已验证状态（受控状态）
   • C) 部件关键性评估
   • D) 风险评估

答案要点：

1. B) 运行确认（OQ）。 （参考：术语定义/规程）。
2. 一项正式计划，用于审查、批准、实施、测试和验证在已验证状态确立之后发生的变更。 （参考：术语定义）。
3. 错误。 （参考：范围——培养基灌装被明确排除在本方针之外）。
4. 至少三次。 （参考：工艺验证定义）。
5. B) 已验证状态（受控状态）。 （参考：已验证状态定义）。

8. 岗位胜任力衔接

掌握本验证方针使您成为 Zentrum24 团队的杰出应聘者。无论您的职业道路通向运营、质量保证（QA）、质量控制（QC）还是验证工程，您都将成为这一生命周期的积极参与者。

• 生产运营： 您是第一道防线，确保设备保持在已验证范围内。
• QA/QC： 您核实证明我们的“受控状态”完好无损的文件和测试。
• 验证： 您主导执行各项方案，以证明新系统适合预期用途。

招聘经理期望新员工理解，每一台设备都是必须加以保护的“已确认实体”。通过尊重“受控状态”和变更控制流程，您直接为患者所依赖药品的安全性、完整性、规格含量、纯度和质量作出贡献。