System Qualification and Validation Principles at DP-MFG-FACILITY

培训模块：DP-MFG-FACILITY 的系统确认与验证原则

1. 学习目标

在严谨的无菌制药生产领域，确认和验证是将工程理论转化为受控状态的战略支柱。在 DP-MFG-FACILITY 内，这些流程不仅仅是行政性的勾选项；它们是用于保障患者安全和确保毫不妥协的法规合规的主要机制。通过确立经验证状态，我们创造了一个可重现的环境，在其中变异性被最小化，每种药品都满足其所需的质量属性。

完成本模块后，参与者将能够：

1. 区分 直接、间接和无影响系统，以根据对产品质量的风险优先分配验证资源。
2. 概述 安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）的顺序要求。
3. 识别 “经验证状态”的三个核心组成部分，包括用户需求规格（URS）和关键属性的作用。
4. 描述 维持经验证状态所需的强制性活动，特别侧重于变更控制和定期评价。

确立了这些目标后，我们现在将审视这些活动背后的战略性“原因”及其与我们所生产药品的直接关系。

2. 为何这在现场至关重要

在 DP-MFG-FACILITY，“验证”被定义为一种建立高度保证的方法，确保给定操作将始终如一、可重复地生产出符合其预定规格的产品。这是一种根本性的思维转变：我们不是简单地“检测”一个批次以查看其是否合格；我们“验证”系统以确保不可能生产出不合格批次。

“经验证状态”（或受控状态）是通过从一开始就构建质量的活动所达到的基线。当我们丧失这一状态时——通过失控的变更或设备漂移——我们就损害了药品的SISPQ（安全性、特性、强度、纯度和质量）。例如，直接影响公用工程系统（如工艺管道或冷冻水）的失败可能引入污染或环境不稳定，从而使批次不安全。通过将系统归类为“直接影响”与“无影响”，我们确保对接触产品的系统施加最严格的审查。

注：具体的患者安全后果（例如败血症或毒性）当前来源材料未涵盖。

掌握验证的战略目标使我们能够跨部门有效沟通。这始于掌握我们 GxP 环境中使用的专业词汇。

3. 关键术语与定义

精确的术语是 GxP 沟通的基石。在审计中，单个误用的术语可能导致一项发现；因此，我们必须以临床般的准确性使用以下定义：

• 直接影响系统： 预期对产品质量有直接影响的系统。
  • 专业背景： 技术人员会将这些遇为“关键系统”，例如高压灭菌器或灌装线，需要完整的 IQ/OQ/PQ 文件。
• 间接影响系统： 预期对产品质量没有直接影响但通常支持直接影响系统的系统。
  • 专业背景： 您可能会以洁净公用工程（如压缩空气）的形式遇到这些，它们供给主要生产设备。
• 无影响系统： 对产品质量不会产生任何直接或间接影响的系统。
  • 专业背景： 示例包括办公室 HVAC 或休息室的饮用水；这些通过标准工程维护而非正式的 QA 验证进行管理。
• 安装确认（IQ）： 有记录的验证，证明设施、公用工程或设备符合批准的规格并已正确安装。
  • 专业背景： 您将在“静态”检查期间遇到这一点，即对照机器上的 VMP ID 标签核实序列号和部件 ID。
• 运行确认（OQ）： 有记录的验证，证明系统在其所有预期范围内均按预期运行。
  • 专业背景： 这涉及在设备的高低报警处进行“压力测试”，以确保它能够处理“最差情况”情景。
• 性能确认（PQ）： 有记录的验证，证明系统按预期运行，满足预定的接受标准。
  • 专业背景： 这是“真实世界”测试，即用实际产品或模拟物运行设备，以确保长期的一致性。
• 调试： 一种有记录的工程方法，用于系统的检查、启动和向最终用户的移交。
  • 专业背景： 这包括在 QA 正式“接受”系统进行确认之前进行的供应商主导的工厂验收测试（FAT）和现场验收测试（SAT）。
• 变更控制： 在经验证状态确立后审查、批准和验证变更的正式方案。
  • 专业背景： 如果技术人员需要用不同型号更换电机，他们将在工单上看到“变更控制 ID”，然后才能开始工作。
• 无菌工艺模拟（培养基挑战）： 一种使用微生物生长培养基评价无菌工艺的方法。
  • 专业背景： 在现场称为“培养基灌装”，这可验证整个工艺的无菌保证水平。

定义了“什么”之后，我们现在必须审视实现和维持合规的顺序生命周期“如何做”。

4. 分步操作程序（含每个步骤背后的“原因”）

实现经验证状态是一个生命周期过程。在 DP-MFG-FACILITY，我们遵循这些具体步骤，以确保我们的系统适合其预期用途。

实现经验证状态

1. 验证主计划（VMP）与影响评估： 系统被归类为直接、间接或无影响。
   • 原因： 将资源优先用于影响产品质量的系统。
   • 法规依据： EU GMP Annex 15要求对所有验证活动采取有计划、有记录的方法。
2. 用户需求规格（URS）： 此文件定义系统需要做什么。
   • 原因： URS 是经验证状态的基线；如果未定义需求，就无法衡量成功。
   • 法规依据： 21 CFR 211.63要求设备具有适合其预期用途的适当设计和尺寸。
3. 风险与关键性评估： 评价组件失效如何影响工艺。
   • 原因： 这决定了所需测试的深度——风险越高意味着确认越密集。
   • 法规依据： EU GMP Annex 15要求采用基于风险的方法来确定确认范围。
4. 强化设计审查与调试： 有记录的验证，证明设计适用且工程启动成功。
   • 原因： 这确保系统在正式的、受 QA 监管的确认开始之前符合设计规格。
   • 法规依据： EU GMP Annex 15（设计确认）确保所提议的设计适合预期目的。
5. 确认（IQ/OQ/PQ）：
   • IQ（静态基线）： 验证实体安装。原因： 如果系统未用正确的部件构建，则所有后续测试均无效。
   • OQ（压力测试）： 验证所有范围内的运行。原因： 证明系统即使在运行包络的“边缘”也是安全的。
   • PQ（真实世界证明）： 对照标准验证性能。原因： 证明产品/负载的存在不会使系统失稳。
   • 法规依据： 21 CFR 211.68要求对设备进行例行校准、检查或核查，以确保正常性能。
6. 工艺验证： 一致性能的有记录证据，通常需要连续三次成功运行。
   • 原因： 提供工艺可重现的高度保证。
   • 法规依据： 21 CFR 211.100要求制定生产和工艺控制的书面程序以确保质量。

维持经验证状态

经验证状态通过“确保设备和设施得到正确操作和维护的活动”来维持。这包括：

• 变更控制： 评价每项拟议变更，以确保识别产品 SISPQ 的关键属性得以保持。
• 定期确认评价： 一项重新审视系统以确保其保持合格状态的方案。
• 核实： 根据来源政策，确保任何变更“不会对产品质量产生不利影响”。

遵守这些步骤可确保设施始终为法规检查的循证审查做好准备。

5. 审计员或检查员关注的要点

GMP 审计的主导理念是：“如果没有记录，就等于没有发生。”审计员寻找清晰、按时间顺序的记录，证明我们遵循自己的方案。

审计员将使用以下清单来核实合规：

• 预批准方案的存在： 确认目的、范围和目标在测试开始之前已签署。
• 预定的接受标准： 检查我们没有为迁就失败的测试结果而“移动目标”。
• 签名和可追溯性： 核实执行工作的人员就是在日志和方案上签名的人员。
• 变更控制记录： 分析 OQ 摘要之后所做的修改，以确保它们已评估对 SISPQ 的影响。
• 结果一致性： 核实 URS 需求与最终 OQ/PQ 结果之间的一致性。
• 强化设计审查： 确认新设施在施工前已被记录为适合其目的。

要通过审计，我们必须展示全面透明和细致记录保存的心态。

6. 常见错误及避免方法

人的行为是维持受控状态中最不稳定的因素。这些常见错误可通过“验证思维”加以避免。

• 错误： 在未经变更控制批准的情况下进行“次要”设备调整或更换部件。
  • 纠正（可培养性提示）： 始终在行动之前停下。即使是小变更也可能改变验证期间识别的“关键属性”。如果您更换组件，必须首先评价其对 SISPQ 的影响。
• 错误： 在安装确认（IQ）摘要获批之前就进行运行确认（OQ）。
  • 纠正（可培养性提示）： 验证是一个顺序阶梯。如果您尚未核实机器是按规格安装的（IQ），就无法证明它正确运行（OQ）。
• 错误： 将“调试”与“确认”混淆。
  • 纠正（可培养性提示）： 调试是用于启动的工程活动；确认是受 QA 监管的活动。您不能用供应商的非正式记录来满足“有记录验证”的法规要求。

7. 知识检查：能力评估

问题 1： 哪个确认阶段验证一件设备在其所有预期范围内均按预期运行？

• a）安装确认（IQ）
• b）运行确认（OQ）
• c）调试
• d）工艺验证

问题 2： 在 DP-MFG-FACILITY，哪三个因素/特征有助于确立和定义“经验证状态”？

问题 3： 哪种类型的系统因预期对产品质量有直接影响而需要最严格的验证？

• a）间接影响系统
• b）无影响系统
• c）直接影响系统
• d）调试系统

问题 4： 在工艺验证中，工艺被视为已验证之前通常需要多少次连续成功运行？

问题 5： 哪份文件定义了执行特定单元活动所需的设备、物料和步骤？

• a）验证主计划（VMP）
• b）用户需求规格（URS）
• c）标准操作规程（SOP）
• d）变更控制

答案要点

1. b）运行确认（OQ）。（参考：术语定义——运行确认）。
2. 这三个因素是：（a）由 URS 概述的受控状态基线；（b）功能性、关键 URS 和特性；（c）确保 SISPQ 的关键属性的识别。（参考：定义——经验证状态）。
3. c）直接影响系统。（参考：术语定义——直接影响系统）。
4. 三次运行。（参考：程序——实现经验证状态：工艺验证）。
5. c）标准操作规程（SOP）。（参考：术语定义——标准操作规程）。

8. 岗位就绪关联

验证知识是无菌工厂的“通用语言”。无论您身处 QA、工程还是生产运营，您的日常行动都为设施的受控状态做出贡献。招聘经理期望您理解直接影响与无影响系统之间的区别，因为它决定了您执行的每项任务所需的谨慎程度和文件记录水平。

“验证思维”证明您已为受监管的环境做好准备。它表明您将药品的一致性和质量置于一切之上，确保 DP-MFG-FACILITY 始终是制药卓越的引领者。