Periodic Qualification Evaluation and Requalification Procedures

培训模块：定期确认评价与再确认程序

1. 学习目标

在现行良好生产规范（cGMP）环境中，培训目标不仅仅是课程指南；它们是用于使个人技术绩效与全球法规要求保持一致的战略工具。通过为掌握程度确立清晰的基准，我们确保 Zentrum24 的每位专家都理解设备维护背后的“如何做”和“原因”，从而在风险进入生产流程之前加以减轻。这些目标将抽象的质量概念转化为对保护我们无菌工艺完整性至关重要的可衡量技能。

完成本模块后，受训人员将能够：

• 定义“合格状态”： 阐明证明工艺能够可靠地生产出符合所有质量参数的产品所需的基线条件。
• 区分定期审查与再确认： 区分对系统历史进行的基于文件的评估与确认功能性能所需的实体测试。
• 识别定期审查摘要报告组成部分： 编目满足定期确认评价（PQE）所必需的特定数据要求——包括软件版本、工单类型和质量记录。
• 综合影响评估： 评价未关闭偏差、变更控制和纠正措施对系统持续受控状态的累积影响。

掌握这些目标提供了从理论理解过渡到生产现场所需高风险执行的必要框架。

2. 为何这在现场至关重要

“受控状态”是无菌生产中任何直接影响系统的基本要求。它不是初始调试期间记录的“一次性”成就；相反，它是一种必须严格捍卫的持续状态。对于直接影响产品质量的系统，例如涉及灭菌或无菌灌装的系统，维持这一状态是确保设备完全按其验证时的表现运行的唯一途径。

如果设备偏离其经验证的参数——无论是通过机械磨损、未经评估的软件变更还是累积的次要维修——“后果如何？”层面就成为患者安全的问题。漂移可能导致污染控制的丧失，可能导致非无菌产品流入市场。当我们核实系统保持其“合格状态”时，我们正在确认环境与患者之间的屏障保持完整。定期评价是我们在这些漂移表现为产品失败之前识别它们的主动机制，确保我们的直接影响系统始终是可靠的资产，而非负债风险。

为有效维持这一状态，专业人员必须首先掌握用于记录和捍卫这些系统的精确技术词汇。

3. 关键术语与定义

稳健的质量管理体系（QMS）依赖于精确术语的基础。在受监管的环境中，“差不多”是合规失败的前兆；标准化的定义确保每位利益相关者——从技术人员到审计员——都讲相同的技术语言。

• 定期确认评价（PQE）： 总体评价流程，由定期审查和/或再确认测试组成，旨在核实合格系统保持受控状态。
• 定期审查（PR）： 对历史记录（偏差、变更控制、工单等）的有记录审查，以评估系统在特定时间间隔内是否维持其经验证状态。
• 再确认（RQ）： 对先前已确认设备实体执行测试，以提供其继续按预期运行的有记录证据。
• 合格状态（受控状态）： 通过证明工艺能够可靠地生产出符合适用质量参数的产品的活动所达到的基线。
• 偏差： 任何可能影响产品质量的、计划外偏离 cGMP 要求、SOP 或正常运行条件的情况。
• 纠正措施/预防措施（CAPA）： 用于处理不符合项的做法；纠正措施针对现有问题的根本原因，而预防措施消除未来问题的可能性。
• 变更控制（CC）： 在合格状态确立后审查和验证系统变更的正式方案。
• 直接影响系统： 预期对产品质量有直接影响的系统。

当前来源未涵盖的术语： 以下术语虽然在行业中常见，但未在本程序的特定范围内定义，并按指令予以标注：无菌技术、Grade A/B/C/D、first air、干预、更衣资质认定、培养基灌装和环境监测。

这些定义提供了执行后续分步程序所需的清晰度。

4. 分步操作程序（含原理说明）

Zentrum24 采用标准化方法进行定期评价，以确保没有未处理的法规差距。这种系统化方法允许对数据进行整体综合，确保对系统事件的累积分量进行分析，而非孤立看待。

1. 确定审查周期时长
   • 操作： 识别开始日期（上次审查结束后的次日，或新系统的前提条件获批之日）和结束日期（当前审查之前一个月的最后一天）。
   • 为何重要： 这确立了审计追踪的“时间边界”，确保系统生命周期的每一天都被涵盖，没有间隙或重叠。
2. 评价系统使用情况与原始实施
   • 操作： 将当前运行使用情况与原始验证文件和 SOP 进行比较，以确保一致。
   • 为何重要： 如果运行实际情况已偏离经验证的设计，则原始确认不再有效，需要新的验证活动。
3. 审查事件和偏差
   • 操作： 总结与系统运行相关的偏差。注：当前 QMS 中不再开启“事件”（根据 CC REC 425384），但如果它们落在该周期内，则必须作为历史记录进行审查。
   • 为何重要： 评估历史事件和未关闭偏差可识别失败是否是系统不稳定的征兆，从而使合格状态受到质疑。
4. 审查措施、QCA 和 CAPA
   • 操作： 逐一总结所有已启动或进行中的 CAPA 和质量合规评估（QCA）。
   • 为何重要： 未解决的质量记录或失败的有效性检查表明先前的风险尚未减轻，从而威胁受控状态。
5. 审查变更控制和 CMR
   • 操作： 综合所有变更控制和变更管理请求（CMR）的总体影响。
   • 为何重要： 除了单个变更之外，审查者还必须评估累积影响，以确保系统没有发生偏离其经验证边界的“范围蔓延”。
6. 审查工单类型（ADMIN、PAC、CM、PMF、UCAL、QA 待定）
   • 操作： 审查特定的维护记录，密切关注 CM（纠正性维护）和 UCAL（计划外校准）。
   • 为何重要： UCAL 或 CM 的高频率是设备疲劳和机械不稳定的领先指标，表明系统可能正在接近失效点。
7. 评估设备/仪器软件版本
   • 操作： 确认系统上的软件版本与有记录的备份版本、位置和日期相符。这仅是对版本号的确认；它不包括源代码审查。
   • 为何重要： 确保软件一致性可防止可能导致数据完整性问题或未经验证系统行为的“隐藏”变更。

这种程序上的严谨性确保我们的内部评价足够稳健，能够经受任何外部法规审计员的审查。

5. 审计员或检查员关注的要点

在法规检查期间，文件记录作为合规的“法律证据”。调查员不会想当然地认定系统的稳定性；他们将寻找证明这一点的数据。基于摘要报告的要求，受训人员应预期审计员会核实以下内容：

• 软件版本完整性： 证明运行中的软件版本与经授权的备份相符、无未记录更新的证据。
• 未关闭记录的解决： 证明每个未关闭偏差或 CAPA 均已评估其对系统当前受控状态的具体影响的文件。
• 运行一致性： 核实该周期内所用的 SOP 版本与报告中引用的版本相符，且系统严格在其经验证范围内使用。
• 验证生命周期文件： 证明所有所需验证文件均完整，且该周期内的变更未对原始确认记录产生负面影响的证据。
• 结论准确性： 一份由所审查数据支持的明确声明，确认系统是否在整个审查期间保持合格状态。

理解这些要求有助于防止可能危及我们审计就绪状态的常见人为错误。

6. 常见错误及避免方法

主动的“质量文化”建立在对细节的掌握之上。大多数法规观察项并非源于工艺失败，而是源于文件记录的疏忽。

• 问题： 未能就长期未关闭的偏差联系记录所有者。
  • 纠正习惯： 如果某记录在审查窗口期之后仍未关闭，请主动联系所有者，以核实并记录其对受控状态无影响。
• 问题： 将软件审查过度扩展为源代码分析。
  • 纠正习惯： 保持严格的范围；该程序仅要求确认版本号、备份日期和位置。
• 问题： 将工单视为简单的清单而非趋势。
  • 纠正习惯： 分析计划外校准（UCAL）或维护发现（PMF）的频率，以识别设备可靠性趋势。
• 问题： 错误地定义审查周期的开始日期。
  • 纠正习惯： 始终核实上一份报告的结束日期；新的开始日期必须恰好是该结束日期之后的一天，以确保记录无间隙。

7. 知识检查

第 1 部分：选择题

1. 在定期审查期间审查软件版本时，以下哪项不是必需的？ a）确认版本号。b）审查软件源代码。c）核实备份副本位置。d）确认软件备份日期。
2. 在 Zentrum24 的现代定期审查中，“事件”是如何处理的？ a）它们被忽略，因为不再使用。b）每次轻微的设备偏离都会开启它们。c）如果在审查周期内启动，则作为历史记录进行审查。d）它们在摘要报告中取代偏差。
3. 根据表 3.2.1，以下哪种工单类型在摘要报告中明确要求审查？ a）PM（预防性维护）b）PMF（预防性维护发现）c）更衣资质认定（GQ）d）环境偏移（EE）

第 2 部分：简答题

1. 如果发现系统的运行使用情况已偏离其原始验证和 SOP 实施，必须采取什么措施？
2. 解释定期审查（PR）与再确认（RQ）之间的主要区别。

答案要点

1. b） 来源明确指出，软件审查仅是对版本号的确认，不包括源代码审查。
2. c） 根据变更控制 REC 425384，不再开启新的事件，但它们仍作为历史记录被引用以供审查。
3. b） 虽然 PM 是常规的，但 PMF（预防性维护发现）在表 3.2.1 中被专门列为需要审查的工单类型。
4. 答案： 可能需要额外的验证活动以支持新的使用方式，这些必须作为措施项记录在报告中。
5. 答案： 定期审查是对历史（记录）的基于文件的评估，而再确认是对设备运行的实体测试。

8. 岗位就绪关联

维护这些记录的责任完全落在质量保证（QA）、验证专家和生产支持团队身上。这些专业人员是厂区针对法规观察项（例如 FDA 483）的“纵深防御”，而这些观察项往往针对维持经验证状态方面的失败。

招聘经理期望新员工理解，“维持合格状态”是一个持续的分析过程，而非被动过程。它需要批判性思维，以看清单次计划外校准（UCAL）或长期未关闭的偏差如何可能预示着对受控状态的更广泛威胁。通过掌握这些程序，您证明自己不仅仅是 SOP 的遵循者，而是产品质量的守护者。

您已完成本模块。您对这些标准的承诺正是确保我们患者安全和 Zentrum24 卓越的保障。