Analytical Method Validation, Qualification, and Transfer Policy

トレーニングモジュール：分析方法バリデーション、適格性確認、及び移転ポリシー

1. 学習目標

本トレーニングモジュールは、学術的科学と産業的品質管理との間のギャップを橋渡しするよう設計されています。大学の研究室では、焦点はしばしば科学的真理の発見又は仮説の探求にあります。しかしながら、cGMP（現行適正製造規範）環境においては、「成功した」試験結果は、それを実施するために用いられたバリデート済みの方法と同じだけの妥当性しか持ちません。バリデート済みの方法がなければ、データは患者に医薬品を解放するために必要な法的・規制的な立場を欠きます。私たちは単に科学を行うのではありません。私たちは規制された科学を行うのであり、その「ツール」、すなわち分析方法は、最初のサンプルが注入される前に、意図された目的に適合していることが証明されなければなりません。

本モジュールの後、受講者は以下を行えるようになります：

• 分析方法のライフサイクル段階を識別するバリデーション、適格性確認、再バリデーション、及び検証を区別する。
• 相に応じたアプローチを適用する製品が第I相から商業化へと移行するにつれてバリデーションの厳格さが増さなければならないことを認識し、方法管理に適用する。
• 成功した方法移転の要求事項を説明する比較試験の使用及びラボ間の再現性の重要性を含む。
• 不可欠な文書を見つけ活用する電子文書管理システム（EDMS）内の事前承認されたプロトコル、要約報告書、及びプロトコル例外報告書（PER）など、コンプライアンスに必要な文書を見つけ活用する。

これらの目標を達成することは、当社のラボ業務を統制する文書の階層を理解することから始まります。

2. 本ポリシーの品質システムにおける位置づけ

管理された状態を維持するため、Zentrum24 は品質マネジメントシステム（QMS）の下で業務を行います。高位のポリシーが必要であるのは、それらが、具体的で詳細な手順の策定を導く「交渉の余地のない」基準と企業理念を確立するためです。このトップダウンのガイダンスがなければ、個々のラボが一貫性のない実践を生み出し、重大な規制上のリスクにつながる可能性があります。

GMP文書階層は、ラボの実験台で取られるすべての行動が、経営承認された基準によって許可されることを確実にします：

• ポリシー（本文書）：経営の「何を、なぜ」を表します。それは、組織全体にわたる分析方法に対する高位の要求事項を定義します。
• 標準操作手順書（SOP）：「どのように」を提供します。それは、ポリシーの要求事項を実行するための具体的なステップを詳述します。
• 作業指示書（WI）：特定の機器、技術、又はソフトウェアについて、タスク固有の詳細な指示を提供します。
• 記録（データ）：最終的な証拠。これらには、記入済みの様式、生のクロマトグラム、及び手順が遵守されポリシーが堅持されたことを証明する報告書が含まれます。

この階層におけるポリシーの位置づけを理解することは、その遵守が組織の規制上の立場にとってなぜ重要であるかを明確にします。ポリシーの違反は、保健当局に対する当社の基本的なコミットメントの違反です。

3. 本ポリシーが重要である理由

分析方法管理は、当社の品質オペレーションの戦略的基盤です。ラボは製造プロセスの「目」として機能します。その目が「ぼやけている」場合、すなわち方法が一貫性を欠く、精度が低い、又は特異性を欠く場合、プロセス全体を安全に監視することはできません。方法の性能におけるいかなる「ぼやけ」も、有害な不純物の検出に失敗したり、生命を救う医薬品の力価を誤算したりする可能性があるため、重大な患者リスクにつながる可能性があります。

方法が適切にバリデート、適格性確認、又は移転されない場合、以下が危険にさらされます：

• 患者の安全：不正確な方法は、誤った投与又は未検出の分解物を含む製品の解放につながる可能性があります。
• 製品品質：原薬バルク（BDS）又は最終製剤（DP）が純度及び含量について求められる仕様を満たすことを保証できません。
• 規制上の立場：ICH Q2 (R1)又はUSP <1224>などのグローバル基準に適合しないことは、商業申請の却下又は臨床試験の停止につながる可能性があります。
• データインテグリティ：バリデート済みの方法は、結果が信頼でき、再現可能であり、保健当局の監査人の精査に耐えうることを確実にします。

これらのリスクは、原材料及び工程内試験から安定性試験及び医療機器に至るまで、当社の範囲内のあらゆるものに適用されます。これらの技術的要求事項に対処するため、私たちはまず本ポリシーで用いられる特定の用語を習得しなければなりません。

4. 主要用語及び定義

製薬業界は、技術的概念がグローバルなサイト間で一貫性を保つことを確実にするため、正確で共有された語彙を用います。「真度」又は「精度」は、Zentrum24 の科学者にとっても、ヨーロッパの監査人にとっても、同じことを意味しなければなりません。

• 分析方法：化学的及び物理的特性を分析するために用いられる試験手順（微生物学的試験及びエンドトキシン試験を除く）。
• 方法バリデーション：方法の性能特性が意図された用途の要求事項を満たすことを証明するラボ試験。
• 方法移転：移転元ラボ（TL）で創出された手順を実施するために受入ラボ（RL）を適格とする、文書化されたプロセス。
• 方法適格性確認：方法が科学的に妥当であり、その特定の開発段階に適していることを確実にする試験（通常は第III相以前のプロジェクト向け）。
• 方法再バリデーション：以前にバリデートされた方法が依然として要求事項を満たすことの、プロトコルに基づく新たな実証であり、しばしば用途又はプロセスの変更によって必要とされるもの。
• 方法検証：以前にバリデートされた方法（USP/EPの公定書方法など）が、実際の使用条件下で意図どおりに機能することの文書化された証拠。
• プラットフォーム方法：複数の製品に用いられる一般的な方法であり、しばしば製品固有の分析のテンプレートとして機能するもの。
• 真度：測定値が「真の」又は受け入れられた参照値にどれだけ近いか。
• 精度：一連の測定値間の「ばらつき」の度合い。これには以下が含まれます：併行精度（短期、同一条件）及び室内再現精度（同一ラボ内での異なる日／分析者／機器にわたる変動）。
• 特異性：不純物、分解物、又はマトリックス成分の存在下で、分析対象物を明確に評価する能力。
• 直線性：サンプル中の分析対象物の量に正比例する結果を得る能力。
• LOD（検出限界）：検出できるが必ずしも定量できない分析対象物の最小量。ベースラインノイズを伴う機器分析法については、3:1のシグナル対ノイズ（S/N）比が標準です。
• LOQ（定量限界）：適切な精度及び真度をもって定量的に決定できる分析対象物の最小量。通常、10:1のS/N比が必要とされます。
• 頑健性：パラメータ（例：流速、pH、又は温度）における小さく意図的な変動による影響を受けないままでいる方法の能力の尺度。

これらの用語は、本ポリシーに定義される中核的原則の構成要素を成します。

5. ポリシーを原則ごとに解説

このセクションには「交渉の余地のないもの」が含まれます。これらの原則は、グローバルな規制当局に対する会社の公式なコミットメントであり、例外なく遵守されなければなりません。

1. 適格な機器及び人員の使用：すべてのバリデーション及び移転活動は、使用について公式に適格性確認（IQ/OQ/PQ）された機器を用いて、適格な人員によって実施されなければなりません。
   • 重要である理由：これにより、欠陥のある設備又はヒューマンエラーによって生じる「分析上のノイズ」のリスクを管理します。
2. 相に応じたアプローチ：試験の厳格さは臨床段階に見合わなければなりません。完全な「バリデーション」はPPQ及び商業段階に確保され、「適格性確認」は第III相以前の標準です。
   • 重要である理由：科学的完全性を維持しつつ、リソースが適切に集中されることを確実にします。
3. プロトコルに基づく試験：すべての活動は、あらかじめ定められた合格基準を伴う事前承認されたプロトコルに記述されなければなりません。
   • 重要である理由：これにより、作業開始前に成功を定義することによって「適合になるまでの試験」を防止します。
4. 規制基準の遵守：私たちは、ICH、USP、EP、及びJPの最低要求事項に従います。当社のポリシーは特に以下にコミットします：
   • FDA Guidance（2015年7月）： Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics。「本ポリシーに従って実施される活動は、ICH、USP、EP、及びJPのガイダンス文書の最低要求事項を満たします。」
   • ICH Q2 (R1)： Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology。私たちは、グローバルな申請に必要なAPCの標準的なリストを提供するため、これにコミットします。
   • USP <1224>： Transfer of Analytical Procedures。これは、受入ラボが移転元ラボと同等に有能でなければならないという期待を概説します。

次の表は、各方法タイプの要求事項をまとめたものです：

表1：方法カテゴリ別に必要とされる特性

これらの原則は、QCラボの日々の業務及び文書化を通じて証拠づけられます。

6. ポリシーの実施及び実証方法

GMPの世界において、「文書化されていなければ、それは起きなかったことである。」ポリシーの理論から文書化された証拠への移行は、専門家の職務の最も重要な部分です。コンプライアンスを証明するため、以下の文書が生成され保管されます：

• 事前承認されたプロトコル：詳細な実験デザイン及び合格基準。
• 要約報告書：方法が目標を満たしたことを証明するデータの最終的な編集物。移転又はバリデーションは、これがEDMSにおいて承認され有効となって初めて完了します。
• プロトコル例外報告書（PER）：プロトコルからのいかなる逸脱又は合格基準の未達の文書化。
• 溶液安定性データ：分析対象物が取り扱い条件下で変化しないままであることを確実にする、すべての相についての頑健性の必須構成要素。

監査人の視点：FDAの調査官又は監査人は、いかなる是正措置が実施される前にも、特にレビューされ承認されたPERを求めます。彼らは、私たちが不合格の結果を単に「無視」したのではなく、代わりにそれを調査し、それを解決するための公式なプロセスに従ったことの証拠を求めます。

7. 役割及び責任

品質は品質ユニットのみの責任ではありません。それは組織全体にわたる共有された指令です。

移転を実施する際、私たちはしばしば比較試験を活用します。これは、ポリシーの表8に概説されているとおり、真の再現性を確保するため、各ラボにおいて商業製品については2名の分析者と3つの異なるロット（又は第I～III相については2名の分析者と1つのロット）を必要とします。

8. よくある誤解

• 俗説：方法移転は、ラボでの試験が完了すれば完了する。
  • 事実：移転は、要約報告書がEDMSにおいて承認され有効となるまで完了したとはみなされません。
• 俗説：すべての臨床相は「完全なバリデーション」を必要とする。
  • 事実：私たちは相に応じたアプローチを用います。適格性確認は第III相以前の標準です。完全なバリデーションはPPQ及び商業段階に必要です。
• 俗説：結果が「悪い」、又はプロトコルが守られなかった場合、私たちは単に試験を繰り返す。
  • 事実：いかなる逸脱もプロトコル例外報告書（PER）を必要とします。PERは、是正措置に先立ってレビューされ承認されなければなりません。

9. 知識確認

1. 質問：定量限界（LOQ）を推定するために必要とされるシグナル対ノイズ（S/N）比はどれくらいですか？
2. 質問：移転の方法として、「比較試験」と「コバリデーション」を対比してください。
3. 質問：「バリデーション免除」が適切となるのはいつですか？
4. 質問：表6によれば、後期相（第III相）プロジェクトにおける直線性について必要とされる決定係数（R二乗）値はどれくらいですか？
5. 質問：最終的な方法移転要約報告書がEDMSにおいて有効となる前に、ラボが試験を実施する必要がある場合、どのような文書が必要ですか？

解答：

1. 10:1（「定量限界」のセクションを参照）。
2. 比較試験は、両方のラボで同じロットを試験することを伴います。コバリデーションは、再現性を評価するため、RLが元のバリデーション試験に参加することを伴います（セクション2.2.1及び2.2.2を参照）。
3. 試験を実施しないことについて文書化された根拠がある場合（「定義」を参照）。
4. ≥ 0.999（表6、直線性を参照）。
5. 適格性確認メモであって、すべての結果が合格基準を満たすことを条件に、移転元ラボによって発行されたもの（「ラボ後…要求事項」のセクションを参照）。

10. 業務即応性との関連

本トレーニングは、あなたを科学者からGMPプロフェッショナルへと引き上げます。無菌医薬品製造施設において、採用責任者は、新入社員がポリシーをラボの「法」であると理解することを期待します。EDMSを操作して本ポリシーの最新版を見つけることができること、及びポリシー違反が深刻な規制上の結果を伴うことを認識していることは、重要な新人レベルの能力です。

あなたの専門家としての責任は、あなたが生成するすべての結果がバリデート済み又は適格性確認済みの方法に裏打ちされていることを確実にすることです。本ポリシーに従うことにより、あなたはZentrum24 の規制上の立場と、最も重要なことに、当社のデータの完全性に依存する患者の安全を保護します。